Современные химиотерапевтические препараты, включая последние инновации на основе моноклональных антител, имеют ограничения, обусловленные токсичностью, что сдерживает их использование в противоопухолевой терапии, особенно у больных 3-4 стадии и при синдроме лекарственной устойчивости.

К сожалению, разработка таргетных противоопухолевых лекарственных препаратов затрудняется тем, что не известны онкоспецифические белковые молекулы, которые присутствовали бы исключительно в опухолевой ткани. Специфические протеиновые молекулы, являющиеся мишенями для таргетной терапии, находятся на поверхности множества других — нормальных клеток организма. Всё это свидетельствует о том, что поиск новых молекул для терапии рака продолжает оставаться актуальной проблемой.

В данной статье представлено обобщение результатов исследований лекарственных препаратов на основе ртутьсодержащих хелатных комплексов (РСХК) в таргетной терапии опухолей с акцентом на патоморфологические и патофизиологические изменения, происходящие в организме в процессе лечения. Важная роль здесь отводится трансмембранным рецепторам, которые опосредуют и определяют эффективность иммунологических эффектов, лежащих в основе таргетной терапии.

Отличительной особенностью РСХК и созданных на их основе лекарственных препаратов являются стереохимические параметры молекул, опосредующих лечебный эффект. В отличие от большинства таргетных лекарственных препаратов, имеющих молекулярные массы, сопоставимые с размерами мишени, РСХК представлены молекулами, размеры которых находятся в пределах 10 нм, т.е. на несколько порядков меньше самих мишеней.

Нами было изучено участие в различных противоопухолевых реакциях нескольких молекул РСХК, характеризующихся низкой молекулярной массой — в пределах 400-500 Da. Среди них следует отметить «MSC-428», являющуюся координационным соединением хелатного типа, в котором металл (ртуть) связан с двумя молекулами L-цистеина. Карбоксильные группы такой якорной молекулы, имеющей тетраэдрическую конфигурацию, находятся на периферии, что позволяет образовывать пептидные связи с аминогруппами белков путём встраивания в клеточные рецепторы. За счёт присутствия атома металла могут создаваться более прочные связи — ионные. Небольшие размеры молекулы (1,2 нм) создают преимущества для лекарственного препарата при внедрении в каталитический центр белка-мишени, что предотвращает взаимодействие фермента с источником фосфатных групп. Данный механизм считается эффективным для ингибирования киназ и позволяет блокировать нескольких путей передачи сигнала в клетке, значительно увеличивая конечный эффект противоопухолевой терапии.

Другим образцом РСХК является тетраэдрическая молекула хелатного типа ММС-513 с L-метионином в качестве лиганда. Метилсульфидные группы, не участвующие в комплекс-образовании, находятся на периферии молекулы и легко деметилируются. Комплекс является донором метальных групп в реакции их переноса на атомы азота и серы в таргетных молекулах с большим содержанием тиолдисульфидных групп.

Тетраэдрическая молекула MSGC-541 — координационное соединение хелатного типа с двумя лигандами — одной молекулой L-цистеина и одной молекулой L-метионина. Карбоксильная группа находится на периферии молекулы, что предполагает её доступность при взаимодействии с аминогруппами белков с образованием пептидных связей.

Как видно, уникальные стереохимические параметры и наноразмер молекул РСХК повышают возможность их участия в таких механизмах таргетного воздействия как: прямое блокирование киназ на уровне рецептора путем конкурентного связывания с акцепторами — гидроксильными, карбоксильными группами, атомами азота рецепторной молекулы; блокировка локальных конформационных изменений при перестройке доменов, приводящая к повышению аффинности связывания лиганда, что сопровождается димеризацией рецептора с последующей активацией фосфорилирования.

Особо следует отметить способность РСХК снижать выработку провоспалительных цитокинов, что позволяет осуществить цитокин-опосредованное преобразование внутриклеточных сигналов. Существует прямая связь между уровнем цитокинов, активностью киназ и биологическими эффектами опосредованными этими агентами. Связывание цитокина с мембранным рецептором клетки приводит к активации киназы JAK. В последующем происходит фосфорилирование STAT-белков ферментной системой киназ, в результате чего STAT-белки могут проникать в ядро и вызывать экспрессию генов. Таким образом, активация транскрипционных факторов, индуцирует синтез металлопротеиназ и других ремоделирующих внеклеточных матрикс протеинов, поддерживающих воспаление и канцерогенез.

Ключевыми моментами в таргетной иммунотерапии опухоли считаются: наличие опухолевого антигена — мишени для предстоящей терапии, антигенпрезентирующих клеток и лимфоцитарной системы, непосредственно уничтожающей опухолевые клетки. Только при наличии и адекватном функционировании всех этих компонентов, иммунная система будет уничтожать опухолевые клетки.

Как было показано в ранее проведённых нами исследованиях, РСХК увеличивают число и активность Т-лимфоцитов киллеров, инициируют апоптоз опухолевых клеток, способствуют развитию Т-клеточного противоопухолевого иммунного ответа, а также блокируют неопластический ангиогенез путём снижения активности молекул эндотелиальной адгезии ICAM-1 и VEGF — ключевых факторов роста и метастазирования опухолей.

Также показан высокий тропизм РСХК к рецепторному комплексу TCR/CD-3 и регуляция терминаторных функций Т-лимфоцитов, сопровождающаяся активацией тирозин-содержащих последовательностей аминокислот в рецепторах иммунных клеток. Экспрессия CD-3 под действием РСХК ведёт к селективному ингибированию металлопротеиназы ADAM-17, что препятствует цитокин-индуцированному шеддингу (shedding) CD-16, т.е. потере клеточно-поверхностных рецепторов. Как следствие этого, увеличение плотности CD-16 на поверхности клеток повышает эффективность рекрутирования NK-клеток в опухоль и лимфатические узлы, что усиливает цитотоксический эффект.

Для опухолевой патологии характерна низкая плотность CD-25 (IL-2Rα) на Т-клетках, что делает их малочувствительными к IL-2 и снижает активность большого числа Т-клеток и естественных киллеров. Применение РСХК восстанавливает качественный и количественный показатель активности 1L-2, повышает экспрессию CD-25 на поверхности клеток с захватыванием цитокина и презентацией его IL-2Rβ и IL-2Rγ, что усиливает внутриклеточные сигналы. На системном уровне это проявляется интенсивной пролиферацией цитотоксических Т-клеток и улучшением противоопухолевых реакций.

Существенным препятствием, снижающим эффект таргетной терапии, является слабая иммуногенность опухолевых клеток, что тормозит эффективный иммунный ответ и способствует прогрессированию опухолевого процесса. Как было показано ранее, особое значение в лечебном эффекте некоторых противоопухолевых препаратов имеет высокий тропизм к тиолдисульфидным белковым группам, через которые осуществляются конформационные преобразования рецепторных молекул. Такие конформационные изменения опухоль-ассоциированных белков способны вызывать РСХК, что, как можно полагать, имеет значение для преобразования пептидов наружной поверхности клеток в иммуногенные кластеры и повышения экспрессии молекул МНС (major histocompatibility complex) на поверхности опухолевых клеток.

Применение РСХК как препаратов сопровождения повышает эффективность и переносимость терапии, как это было показано на примере неоадьювантной химиотерапии рака молочной железы. РСХК позволяет использовать более интенсивные терапевтические схемы, что увеличивает эффективность попадания химиотерапевтических препаратов в патологический очаг и уменьшает вероятность метастазирования. Происходящее при этом восстановление количества лейкоцитов и лимфоцитов сопровождается их пролиферацией и дифференцировкой с развитием адекватных иммунологических реакций организма против опухолевых клеток.