Сучасні хіміотерапевтичні препарати, включаючи останні інновації на основі моноклональних антитіл, мають обмеження, обумовлені токсичністю, що стримує їх використання в протипухлинній терапії, особливо у хворих 3-4 стадії та при синдромі лікарської стійкості.

На жаль, розробка таргетних протипухлинних лікарських препаратів ускладнюється тим, що не відомі онкоспецифічні білкові молекули, які були б присутні виключно в пухлинній тканині. Специфічні протеїнові молекули, які є мішенями для таргетної терапії, знаходяться на поверхні безлічі інших – нормальних клітин організму. Все це свідчить про те, що пошук нових молекул для терапії раку продовжує залишатися актуальною проблемою.

В даній статті представлено узагальнення результатів досліджень лікарських препаратів на основі ртутьвмісних хелатних комплексів (РВХК) в таргетній терапії пухлин з акцентом на патоморфологічні та патофізіологічні зміни, що відбуваються в організмі в процесі лікування. Важлива роль тут відводиться трансмембраним рецепторам, які опосередковують і визначають ефективність імунологічних ефектів, що лежать в основі таргетної терапії.

Відмінною особливістю РВХК і створених на їх основі лікарських препаратів є стереохімічні параметри молекул, які опосередковують лікувальний ефект. На відміну від більшості таргетних лікарських препаратів, що мають молекулярні маси, зіставні з розмірами мішені, РВХК представлені молекулами, розміри яких знаходяться в межах 10 нм, тобто на кілька порядків менше самих мішеней.

Нами була вивчена участь в різних протипухлинних реакціях декількох молекул РВХК, що характеризуються низькою молекулярною масою – в межах 400-500 Da. Серед них слід відзначити «MSC-428», що є координаційним з’єднанням хелатного типу, в якому метал (ртуть) пов’язаний з двома молекулами L-цистеїну. Карбоксильні групи такої якірної молекули, яка має тетраедричну конфігурацію, знаходяться на периферії, що дозволяє утворювати пептидні зв’язки з аміногрупами білків шляхом вбудовування в клітинні рецептори. За рахунок присутності атома металу можуть створюватися більш міцні зв’язки – іонні. Невеликі розміри молекули (1,2 нм) створюють переваги для лікарського препарату при впровадженні в каталітичний центр білка-мішені, що запобігає взаємодії ферменту з джерелом фосфатних груп. Даний механізм вважається ефективним для інгібування кіназ та дозволяє блокувати декілька шляхів передачі сигналу в клітині, значно збільшуючи кінцевий ефект протипухлинної терапії.

Іншим прикладом РВХК є тетраедрична молекула хелатного типу ММС-513 з L-метіоніном в якості ліганда. Метилсульфідні групи, які не беруть участь в комплекс-утворенні, знаходяться на периферії молекули і легко деметилюються. Комплекс є донором метальних груп в реакції їх перенесення на атоми азоту та сірки в таргетних молекулах з великим вмістом тіолдісульфідних груп.

Тетраедрична молекула MSGC-541 – координаційна сполука хелатного типу з двома лігандами – однією молекулою L-цистеїну та однією молекулою L-метіоніну. Карбоксильна група знаходиться на периферії молекули, що передбачає її доступність при взаємодії з аміногрупами білків з утворенням пептидних зв’язків.

Як видно, унікальні стереохімічні параметри та нанорозмір молекул РВХК підвищують можливість їх участі в таких механізмах таргетного впливу як: пряме блокування кіназ на рівні рецептора шляхом конкурентного зв’язування з акцепторами – гідроксильними, карбоксильними групами, атомами азоту рецепторної молекули; блокування локальних конформаційних змін при перебудові доменів, яка веде до підвищення афінності зв’язування ліганда, що супроводжується димеризацією рецептора з подальшою активацією фосфорилювання.

Особливо слід відзначити здатність РВХК знижувати вироблення прозапальних цитокінів, що дозволяє здійснити цитокін-опосередковане перетворення внутрішньоклітинних сигналів. Існує прямий зв’язок між рівнем цитокінів, активністю кіназ та біологічними ефектами опосередкованими цими агентами. Зв’язування цитокіну з мембранним рецептором клітини призводить до активації кінази JAK. В подальшому відбувається фосфорилювання STAT-білків ферментною системою кіназ, в результаті чого STAT-білки можуть проникати в ядро ​​і викликати експресію генів. Таким чином, активація транскрипційних факторів, індукує синтез металопротеїназ та інших ремодулюючих позаклітинних матрикс протеїнів, які підтримують запалення та канцерогенез.

Ключовими моментами в таргетній імунотерапії пухлини вважаються: наявність пухлинного антигену – мішені для майбутньої терапії, антигенпрезентуючих клітин та лімфоцитарної системи, безпосередньо знищувальній пухлинні клітини. Тільки при наявності і адекватному функціонуванні всіх цих компонентів, імунна система буде знищувати пухлинні клітини.

Як було показано в раніше проведених нами дослідженнях, РВХК збільшують число та активність Т-лімфоцитів кілерів, ініціюють апоптоз пухлинних клітин, сприяють розвитку Т-клітинної протипухлинної імунної відповіді, а також блокують неопластичний ангіогенез шляхом зниження активності молекул ендотеліальної адгезії ICAM-1 і VEGF – ключових чинників зростання та метастазування пухлин.

Також показаний високий тропізм РВХК до рецепторного комплексу TCR/CD-3 та регуляція термінаторних функцій Т-лімфоцитів, що супроводжується активацією тирозин-вмісних послідовностей амінокислот в рецепторах імунних клітин. Експресія CD-3 під дією РВХК веде до селективного інгібування металопротеїнази ADAM-17, що перешкоджає цитокін-індукованому шеддінгу (shedding) CD-16, тобто втраті клітинно-поверхневих рецепторів. Як наслідок цього, збільшення щільності CD-16 на поверхні клітин підвищує ефективність рекрутування NK-клітин в пухлину та лімфатичні вузли, що підсилює цитотоксичний ефект.

Для пухлинної патології характерна низька щільність CD-25 (IL-2Rα) на Т-клітинах, що робить їх малочутливими до IL-2 і знижує активність великого числа Т-клітин та природних кілерів. Застосування РВХК відновлює якісний та кількісний показник активності 1L-2, підвищує експресію CD-25 на поверхні клітин з захопленням цитокіна і презентацією його IL-2Rβ та IL-2Rγ, що підсилює внутрішньоклітинні сигнали. На системному рівні це проявляється інтенсивною проліферацією цитотоксичних Т-клітин та поліпшенням протипухлинних реакцій.

Суттєвою перешкодою, що знижує ефект таргетної терапії, є слабка імуногенність пухлинних клітин, що гальмує ефективну імунну відповідь та сприяє прогресуванню пухлинного процесу. Як було показано раніше, особливе значення в лікувальному ефекті деяких протипухлинних препаратів має високий тропізм до тіолдісульфідних білкових груп, через які здійснюються конформаційні перетворення рецепторних молекул. Такі конформаційні зміни пухлино-асоційованих білків здатні викликати РВХК, що, як можна вважати, має значення для перетворення пептидів зовнішньої поверхні клітин в імуногенні кластери та підвищення експресії молекул МНС (major histocompatibility complex) на поверхні пухлинних клітин.

Застосування РВХК як препаратів супроводу підвищує ефективність та переносимість терапії, як це було показано на прикладі неоад’ювантної хіміотерапії раку молочної залози. РВХК дозволяє використовувати більш інтенсивні терапевтичні схеми, що збільшує ефективність потрапляння хіміотерапевтичних препаратів в патологічний осередок та зменшує ймовірність метастазування. Відновлення кількості лейкоцитів і лімфоцитів, що відбувається при цьому, супроводжується їх проліферацією та диференціюванням з розвитком адекватних імунологічних реакцій організму проти пухлинних клітин.